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目的
系統(tǒng)評價派特靈治療高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus,HR-HPV)感染的療效和安全性?
方法
計算機檢索中國知網(CNKI)?萬方(Wangfang)?維普網(VIP)?中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)?PubMed?EMbase?Cochrane Library數(shù)據(jù)庫建庫至2021年3月的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT),由2名研究評價員根據(jù)納入和排除標準獨立對文獻進行篩選?數(shù)據(jù)提取和質量評價后,采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析?
結果
共納入22篇文獻,總樣本量為2248例?
用藥結束3?6?9?12個月后派特靈組的HR-HPV轉陰率分別是隨訪對照組的2.54?2.61?2.02?1.47倍?
用藥結束3個月后派特靈組HPV病毒載量明顯低于隨訪對照組,2組臨床療效對比具有統(tǒng)計學意義[MD=?486.72,95% CI(?505.90,?467.54),P<0.000 01];
用藥結束6個月后派特靈組HPV病毒載量明顯低于隨訪對照組,2組臨床療效對比具有統(tǒng)計學意義 [MD=?617.34,95% CI(?855.12,?39.55),P<0.000 01]?
用藥結束6?9?12個月后非手術派特靈組HPV E6/E7 mRNA拷貝水平下降幅度高于隨訪對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(Z值分別為?4.216??4.151??4.359,P均<0.001)?
用藥結束6?9?12個月后術后派特靈組HPV E6/E7 mRNA拷貝水平下降幅度高于隨訪對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(Z 值分別為?2.880??3.226??2.914,P 值均<0.05)?
用藥結束 3?6?9 個月派特靈組病灶消退率明顯高于隨訪對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.017?0.009?0.023)?
派特靈與保婦康栓相比,2組臨床療效不具有統(tǒng)計學意義[RR=1.24,95% CI(0.75,2.03),P=0.40];
派特靈與干擾素相比,2組臨床療效對比具有統(tǒng)計學意義[RR=1.95,95% CI(1.57,2.41),P<0.000 01],表明派特靈對HR-HPV的療效優(yōu)于干擾素?
結論
派特靈治療HR-HPV療效顯著,安全性較高值得臨床進一步推廣?相較于干擾素,派特靈療效更為顯著?但由于受納入研究樣本量所限,研究結果有可能存在偏倚,尚需更多高質量大樣本的臨床研究予以驗證?
宮頸癌是由高危型人乳頭瘤病毒(high-riskhuman papillomavirus,HR-HPV)感染所致的由宮頸上皮內瘤變(CIN I)到癌前病變(CIN II-III)再到早期浸潤癌?浸潤癌的一系列病理變化過程的最終疾病結果[1]?2018年全球新發(fā)的癌癥病例中宮頸癌發(fā)病人數(shù)占全部惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的3.2%,發(fā)病率及死亡率均位居女性惡性腫瘤中的第4位[2]?
宮頸癌的發(fā)生被證實與HR-HPV的持續(xù)性感染相關,通常在病毒持續(xù)感染10~20年轉變?yōu)閷m頸癌[3],宮頸高級別病變或宮頸癌行宮頸或子宮切除術的患者術后仍有可能再次因HPV的持續(xù)感染導致外陰及陰道壁的癌變,病毒感染嚴重威脅著女性的生命健康?在漫長的疾病自然演變過程中,實施有效的藥物來清除病毒是預防疾病進展的首要措施?目前世界范圍內尚無公認有效的HPV清除治療方法,從宮頸癌預防到治療主要包括疫苗接種?口服及外用抗病毒及免疫增強藥物?物理治療和手術治療,帶來一定治療作用的同時不可避免地產生宮頸狹窄?宮頸機能不全致使早產及低體質量兒發(fā)生率增加等遠期并發(fā)癥?
近年來中藥制劑廣泛用于HPV的清除治療?中醫(yī)學中,根據(jù)病毒感染后出現(xiàn)的臨床癥狀將其歸屬于“帶下病”范疇,認為HPV感染病機不離“濕邪為患”又有”脾腎虧虛”“濕熱濕毒”從而導致“任脈損傷,帶脈失約”[4]?中藥制劑派特靈中含金銀花?大青葉?鴉膽子?苦參等清熱解毒燥濕及黃芪等扶正驅邪藥物,其優(yōu)點在于能提高細胞免疫,發(fā)揮免疫清除作用,有效清除HPV病毒[5]?運用派特靈治療 HPV 感染的文獻報道證實其具有一定的療效,但尚缺乏對大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計研究進行高質量的系統(tǒng)評價,本研究對派特靈治療HR-HPV感染的RCT進行Meta分析,以期為HR-HPV感染的臨床治療提供循證醫(yī)學證據(jù)?
一、資料與方法
1.1 文獻檢索
計算機檢索中國知網( CNKI )?萬方(Wangfang)?維普網(VIP)?中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)?PubMed?EMbase?Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的派特靈治療HR-HPV感染的RCT,檢索時間為建庫至2021年3月1日,最后檢索日期為2021年3月25日?
中文檢索詞為人乳頭瘤病毒?派特靈?隨機;英文檢索詞為human papillomavirus?papillomavirus infection?gamma papillomavirus?HPV?paiteling等,連接詞“OR”和“AND”連接。
1.2 納入標準
(1)研究語言為中?英文;
(2)研究類型為隨機對照試驗(randomizedcontrolledtrial,RCT);
(3)研究對象為:
①正常非手術或因宮頸CINII-III?宮頸癌行宮頸錐切術或子宮切除術后使用HR-HPV分型檢測為陽性或HC2檢測RLU/CO>1.0pg/mL確診為一型或多型宮頸或陰道殘端HR-HPV感染;
②細胞學檢測或陰道鏡病理檢查診斷排除宮頸癌或陰道殘端見惡性細胞者;
(3)干預措施:試驗組單用派特靈藥物治療,對照組觀察隨訪或單用保婦康栓或單用干擾素藥物治療?具體分組如下:①派特靈組與隨訪對照組;②派特靈組與保婦康栓組;③派特靈組與干擾素組?
(4)結局指標:
①HPV轉陰率,結局評價標準區(qū)分轉陰?治愈和有效,結局數(shù)據(jù)包括完全轉陰人數(shù)(原亞型完全清除視為轉陰,其他情況不視為轉陰);
②HPV-DNA負荷量;
③HPVE6/E7mRNA拷貝水平;
④病灶消退率;⑤不良反應?
1.3 排除標準
(1)文獻綜述?系統(tǒng)評價?個案病例報道?細胞實驗及動物實驗;
(2)資料不全?無法獲得完整數(shù)據(jù)的科技成果及會議論文?單組例數(shù)<10例;
(3)數(shù)據(jù)重復發(fā)表的相同文獻;
(4)合并低危型HPV感染伴發(fā)或不伴發(fā)尖銳濕疣;
(5)孕期及哺乳期婦女;
(6)結局數(shù)據(jù)中未包含原亞型感染治愈或轉陰的模糊數(shù)據(jù)?
1.4 文獻篩選與資料提取
由2位研究人員獨立進行文獻篩選,通過閱讀文獻標題及摘要剔除重復文獻,再對剩下的文獻全文閱讀,保留符合納入與排除標準的文獻?
對納入文獻進行資料提取,填寫資料提取表后進行交叉核對,如雙方出現(xiàn)意見分歧通過協(xié)商?咨詢相關專家或聯(lián)系原作者解決,無法解決者由公認的第3方仲裁決定?
提取的資料包括:
(1) 文獻的第一作者?標題?發(fā)表年限?是否為基金科研項目;
(2) 研究對象:樣本量?納入和排除標準?平均年齡及病程等基線資料?藥物治療方案;
(3) 結局指標:HPV轉陰率?HPV-DNA負荷量?HPVE6/E7mRNA拷貝水平?病灶消退率?不良反應?
1.5 質量評價
由2位研究員單獨參照Cochrane偏倚風險工具從以下方面對納入文獻進行質量評價,如遇分歧通過協(xié)商或公認的第3方仲裁決定:
(1) 是否隨機分配及隨機分配序列是否詳細描述以評估組間的可比性;
(2) 分配方案是否隱蔽;
(3) 是否采用盲法(研究者?受試者?評估者);
(4) 結果數(shù)據(jù)的完整性,有無較多脫落案例;
(5) 是否選擇性報告研究結果,隱瞞研究方向不利結果;
(6) 基線非均衡、樣本量小、利益沖突等其他偏倚來源評估。
根據(jù)上述標準對納入文獻采用“高風險”“低風險”“未知風險”3項偏倚選擇進行評估。
1.6 統(tǒng)計方法
用RevMan5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。
二分類變量及連續(xù)性變量分別選用相對危險度(relativerisk,RR)、均數(shù)差(meandifference,MD)為效應指標。
I2判斷異質性大小,I2≤50%表示存在同質性,采用固定效應模型;I2>50%表示存在異質性,采用隨機效應模型。
制作漏斗圖,若漏斗圖呈明顯不對稱分布提示研究存在較大發(fā)表偏倚可能;
同時對納入研究進行逐一剔除,觀察剔除后合并效應量與異質性的變化,評估研究結果的穩(wěn)定性和可靠性。
二、結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得309篇文獻,其中中文文獻303篇,英文文獻6篇;刪除重復文獻163篇,其中中文文獻162篇,英文文獻1篇;閱讀標題及摘要獲得86篇,進一步閱讀全文復篩,最終納入22項RCT[6-27]?文獻篩選流程見圖1?
2.2?納入研究基本特征
共納入22個RCT,均為中文文獻,發(fā)表時間為2011—2020年,總樣本量為2248例?
派特靈組與隨訪對照組(無任何干預)共13項RCT納入1379例,
派特靈組與保婦康栓組共2項RCT納入100例,派特靈組與干擾素組共7項RCT納入769例?
所有RCT派特靈均由專門培訓過的醫(yī)生專人負責上藥,19項RCT[6-12,14-16,19-27]均完整描述派特靈的具體使用劑量及操作方法,有3項RCT[13,17-18](均為無任何干預組)未完整描述派特靈具體使用方法?
所納入的22項RCT派特靈用法均為經凈第3?4天取藥液1~5mL宮頸濕敷,時間為3~6h,每1~2天用藥1次,用藥3~4d停藥3~4d,共治療12~24次?
其中7項RCT[9-11,16,22-24]外加陰道涂擦或灌洗1~3個月?保婦康栓及干擾素組均為每晚睡前1粒塞陰,保婦康栓總用量為14?24粒,干擾素總用量為14?30粒?具體基本特征見表1?
2.3 納入研究偏倚風險評估
所有研究均為隨機對照研究,其中2項研究[8,13]雖描述為病例對照研究但其研究方法為隨機分配,故將其歸屬于RCT。
有2項研究[7,22]采用隨機數(shù)字表法,判定為低風險,20項研究[6,8-21,23-27]均未描述隨機序列產生方法,無充足信息判定等級風險,均為未知風險;
22項研究均未描述分配過程,無充足信息判定等級風險,均為未知風險。
1項研究[6]提及實施雙盲,21項研究[7-27]未提及盲法,但因本研究的試驗組和對照組干預措施不同且缺乏使用安慰劑對照,不太可能都設盲,即使設盲也有可能破盲,且結局結果可能會受盲法缺失的影響,故干預過程中的盲法均判定為高風險。
因HPV檢測結果為客觀實驗檢測數(shù)據(jù),結局不受結果評價者主觀影響,故評價結果測量過程中的盲法均判定為低風險。
所有文獻均無脫落缺失數(shù)據(jù)及非選擇性報告研究結果,故該2項判定為低風險。
因納入的22項研究均無足夠信息明確是否存在高低偏倚,故均判定為未知風險。具體偏倚風險評估見圖2。
2.4Meta分析結果
2.4.1 HPV轉陰率
(1)派特靈組與隨訪對照組:
11項研究[6-14,17-18]報道了用藥結束3個月后的HPV轉陰率,采用隨機效應模型(I2=56%,P=0.01),結果顯示派特靈組HPV轉陰率為64.31%(346/538),隨訪對照組HPV轉陰率為24.15%(121/501);
2組HPV轉陰率對比具有統(tǒng)計學意義[RR=2.54,95%CI(1.93,3.34),P<0.00001]。見圖3。
11項研究[6-11,14-18]報道了用藥結束6個月后的HPV轉陰率,采用隨機效應模型(I2=74%,P< 0.0001),結果顯示派特靈組HPV轉陰率為71.19%(471/662),隨訪對照組轉陰率為 29.00%(194/669);
2組HPV轉陰率對比具有統(tǒng)計學意義 [RR=2.61,95% CI(1.96,3.46),P<0.00001]。見圖 4。
7項研究[6-8,10-11,14-15]報道了用藥結束9個月后 的HPV轉陰率,采用隨機效應模型(I2=79%,P< 0.0001),結果顯示派特靈組HPV轉陰率為77.77%(336/432),隨訪對照組轉陰率為40.32%(177/439);
2組HPV轉陰率對比具有統(tǒng)計學意義[RR=2.02, 95%CI(1.52,2.69),P<0.00001]。見圖5。
6項研究[6,8,10-11,15-16]報道了用藥結束后12個月的HPV轉陰率,采用隨機效應模型(I2=75%,P=0.001),結果顯示派特靈組HPV轉陰率為87.01%(402/462),隨訪對照組HPV轉陰率為61.41%(288/469);
2組HPV轉陰率對比具有統(tǒng)計學意義[RR=1.47,95%CI(1.25,1.74),P<0.00001]?見圖6?
(2)派特靈組與保婦康栓組:
2項研究[19-20]報道了派特靈與保婦康栓的療效對比,采用固定效應模型(I2=0,P=0.96),結果顯示派特靈組HPV轉陰率為42%(21/50),保婦康栓組HPV轉陰率為34%(17/50);
2組HPV轉陰率對比不具有統(tǒng)計學意義[RR=1.24,95%CI(0.75,2.03),P=0.40]。見圖7。
(3)派特靈組與干擾素組:
7項研究[21-27]報道了派特靈與干擾素的HPV轉陰率對比,采用隨機效應模型(I2=53%,P=0.05),結果顯示派特靈組HPV轉陰率為75.0%(318/424),干擾素組HPV轉陰率為37.97%(131/345);
2組HPV轉陰率對比具有統(tǒng)計學意義[RR=1.95,95%CI(1.57,2.41),P<0.00001]。見圖8。
2.4.2 HPV-DNA負荷量
2項研究[17-18]報道了治療結束3個月及6個月后派特靈組與隨訪對照組的HPV-DNA負荷量變化,分別采用固定效應模型(I2=0,P=0.51)及隨機效應模型(I2=56%,P=0.13)進行Meta分析?
Meta結果顯示,派特靈組用藥結束后3個月及6個月HPV-DNA負荷量明顯低于隨訪對照組,2組在2個時間段HPV-DNA負荷量對比均具有統(tǒng)計學意義[用藥結束后3個月:MD=?486.72,95%CI(?505.90,?467.54),P<0.00001;
用藥結束后3個月:MD=?617.34,95%CI(?855.12,?39.55),P<0.00001]?
用藥結束后6個月HPV-DNA負荷量較3個月下降明顯?見圖9?10?
2.4.3 HPVE6/E7mRNA拷貝水平
1項研究[16]報道了派特靈組與隨訪對照組用藥結束后6、9、12個月HPVE6/E7mRNA拷貝水平下降值。
派特靈組用藥后6、9、12個月HPVE6/E7mRNA拷貝水平分別下降56.8%、72.5%、71.5%,隨訪對照組HPV E6/E7mRNA拷貝水平分別下降13.6%、20.4%、15.7%,派特靈組下降幅度高于隨訪對照組,差異有顯著性(Z分別為?4.216、?4.151、?4.359,P均< 0.001)。
用藥后6、9、12個月術后派特靈組HPV E6/E7mRNA拷貝水平分別下降74.2%、82.8%、 83.9%,隨訪對照組分別下降45.9%、53.0%、56.4%, 派特靈組下降幅度高于隨訪對照組,差異有顯著性(Z分別為?2.880、?3.226、?2.914,P均<0.05)。
2.4.4 病灶消退率
1項研究[7]報道了派特靈組與隨訪對照組治療后3?6?9個月病灶消退情況,派特靈組用藥結束3?6?9個月后50例患者中分別有13?17?18例消退,隨訪對照組分別有4?6?8例消退,派特靈組病灶消退率明顯高于隨訪對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P分別為0.017?0.009?0.023)?
其中用藥結束后9個月病灶消退率高于用藥結束后3?6個月?
2.4.5 不良反應發(fā)生情況
9項研究[10-14,19-20,22,25]觀察了派特靈的不良反應,其中1項[12]報道了派特靈治療中出現(xiàn)1例局部灼熱刺痛及1例惡心嘔吐癥狀,1項[14]報道了4例患者出現(xiàn)陰道分泌物增多及下腹酸脹癥狀,2項[10-11]報道了派特靈用于絕經后及子宮全切術后女性出現(xiàn)陰道燒灼癥狀,1項[22]報道出現(xiàn)1例陰道輕度瘙癢癥狀;
3項[13,20,25]表明未見明顯不良反應,1項[19]描述了不良反應但未描述導致不良反應的具體藥物?
保婦康栓組未見明顯不良反應報道,1項[22]報道了干擾素組出現(xiàn)陰道瘙癢3例?燒灼樣疼痛2例?內分泌失調2例?流感樣綜合2例?
2.5 發(fā)表偏倚分析
本研究的分組均分別進行了發(fā)表偏倚分析,漏斗圖顯示2側分布基本對稱,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖11。
三、討論
派特靈為由中國科學院實驗室研制的一種外用涂抹或濕敷?稀釋沖洗下生殖道的純中藥液體制劑,較早運用于HPV感染導致的疣性病變或病毒的清除?
帶下病的描述最早見于《黃帝內經》:“任脈為病……帶下瘕聚”,張景岳認為“婦女帶下,總由命門不固”,《傅青主女科》又云:“夫帶下俱是濕癥”?
《中醫(yī)婦科學》第9版[28]將帶下病辨證分型為脾陽虛證?腎陽虛證?陰虛夾濕證?濕熱下注證和濕毒蘊結證5型,有學者對所有現(xiàn)代相關研究文獻中常見分型進行研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)宮頸HPV感染的中醫(yī)證型以濕熱下注型最為常見[29]?
派特靈以苦參?白花蛇舌草等清熱解毒?活血燥濕中藥為基礎,鴉膽子?蛇床子等去腐除蝕殺蟲中藥為輔,經現(xiàn)代科學流程提取精制而成?
苦參中含有解熱?抗炎?抗過敏及抗滴蟲等多種活性的成分,苦參堿能促使癌細胞的胞核染色體數(shù)量及結構變化并破壞胞膜的完整性,發(fā)揮抑制攜帶HPV16基因的SiHa細胞增殖作用并誘導其凋亡,對HPV的預防治療起到重要作用[30]?
劉運華等[31]的實驗證實派特靈可能通過抑制Wnt/β-catenin通路發(fā)揮抑制Ect1/E6E7細胞增殖遷移能力的作用,抑制E6/E7癌基因表達來降低宮頸癌的發(fā)生率?
許榮[32]在研究不同種類藥物對HPV病毒的免疫激發(fā)作用的小鼠實驗中,證實派特靈能夠激發(fā)免疫作用?增強小鼠免疫應答從而降低感染組織的HPV病毒載量?
本研究首次對派特靈用于HR-HPV感染的RCT進行了系統(tǒng)評價?
派特靈組與隨訪對照組的研究結果表明用藥結束3?6?9?12個月后派特靈組對HR-HPV的療效均優(yōu)于隨訪對照組,HPV轉陰率分別是隨訪對照組的2.54?2.61?2.02?1.47倍,最高HPV轉陰率時間點出現(xiàn)在用藥結束6個月后,1年后的轉陰率最低?
用藥結束6個月最高轉陰率及1年最低轉陰率的結論分別與岳阿蘭等[33]?張數(shù)丹等[34]發(fā)表的5-氨基酮戊酸光動力療法及重組干擾素α2b陰道泡騰膠囊用于治療HPV的Meta分析結果相同?
本研究對不同時期HPV轉陰率?HPV-DNA負荷量?HPVE6/E7mRNA拷貝水平?病灶消退率分別進行了Meta分析,所得結論能夠給臨床治療HPV感染提供一定的參考價值?
依據(jù)目前研究,臨床醫(yī)生完全評估后患者可以在結束用藥后的半年為停藥觀察時間分界,再行HPV復查檢測,在一定程度上能夠緩解患者緊張焦慮,有利于機體發(fā)揮自身免疫清除作用以及減少醫(yī)療浪費?
派特靈組與保婦康栓組相比結果顯示2組臨床療效差異不具有統(tǒng)計學意義;
派特靈組與干擾素組相比結果顯示2組臨床療效差異具有統(tǒng)計學意義,派特靈治療組對HR-HPV的療效優(yōu)于干擾素組?
對用藥結束3?9個月及干擾素組HPV轉陰率的異質性行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)朱瓊等[14]?宋元梓[25]的研究是產生異質性的原因,考慮與其HPV轉陰評判標準有關致使2組間數(shù)據(jù)差異較為明顯?
文獻中派特靈治療HR-HPV感染的不良反應主要包括陰道瘙癢?灼熱疼痛及分泌物增多?下腹酸脹癥狀,大多和患者自身激素水平下降導致生殖道敏感性相關,停藥可自行消失,未產生用藥局部出血?感染及宮頸損傷等嚴重反應,故未行Meta分析?
同時證實派特靈療效明顯,副作用小,操作可重復性強,對于有生育需求的患者能夠避免宮頸結構的損傷,為一種較為良好的選擇?
通過對文獻的閱讀及數(shù)據(jù)的提取整理,研究尚存在以下局限性:
①部分納入文獻并未對患者病毒感染的具體時間?類型及病程?初次性生活年齡?孕產史?性生活伴侶數(shù)量及治療期間是否采取安全措施避免交叉感染等做出統(tǒng)計,未描述進行了完整的基線比對;
②藥物的使用劑量及方法?用藥后HPV轉陰評判指標不盡相同;
③HR-HPV分型眾多,納入的文獻并未對所有臨床常見分型進行檢測,有僅對其中一兩種或限定幾種分型感染情況的研究;
④納入文獻缺乏安慰劑對照;
⑤派特靈組與保婦康栓組及干擾素組的研究納入數(shù)量偏少,療效對比結果具有不穩(wěn)定性;
⑥納入文獻時間橫跨2011—2020年,年代久遠文獻質量參差不齊;以上因素勢必對研究的準確性造成影響,增加研究的異質性,造成其他的偏倚產生的幾率?
筆者通過對目前相關文獻的廣泛閱讀并未發(fā)現(xiàn)國內外有關此藥物的安慰劑對照試驗,因此并未拓寬研究的納入標準?
HR-HPV感染在一定程度上具有較強的私密性,部分女性患者容易產生緊張?焦慮負面情緒,給機體免疫力發(fā)揮對病毒的清除作用帶來阻礙,延緩甚至加重了疾病的進程,心理疏導逐漸成為疾病治療中的關注點[35]?
安慰劑能夠在一定程度上避免不良情緒對疾病的影響,使研究更具可靠性,既往關于HPV感染治療的Meta分析中未出現(xiàn)納入安慰劑的對照試驗?
綜上,對于派特靈治療HPV感染的臨床療效尚需更多的多中心?大樣本的高質量RCT進行結果驗證,為臨床治療提供更可靠的循證證據(jù)?
參考文獻
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